摘 要

癌症是威胁人类的一种疾病，随着癌症患者的逐年增多，癌症成为首要死亡因素。近年来，随着科研工作者的不断深入研究，发现不同程度酪氨酸激酶受体的过度表达和过度激活在许多癌症肿瘤中均可见。这些受体的过度表达或激活，致使细胞出现异常，从而促进了肿瘤的发生。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一种具有催化活性的酪氨酸激酶，在调控细胞的增殖，生产等活动中起到重要的作用。因此，EGFR抑制剂可作为治疗癌症的有效靶点。

本论文以3-甲基-1氢-吲哚为原料，先通过与2,4-二氯嘧啶缩聚反应得FHND001-1，再将中间产物FHND001-1与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺反应制得FHND001-2，继而与N,N,N-三甲基乙二胺缩合反应得FHN001-3，最后经还原、酰化得最终产物FHND001，并通过¹HNMR、MS（ESI）等检测手段对化合物FHND001进行结构确证。

关键字：EGFR抑制剂 抗肿瘤 FHND001 合成

Synthesis of FHND001 as the Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR) Inhibitors

ABSTRACT

Cancer is a disease threat to humans,with the number of cancer patients increased annually,it has become the primary factor in cancer deaths.In recent years,with the deepening of research scientists,it is found that the different degree of tyrosine kinase receptor overexpression and overactivation are visible in many cancers.These overexpression or overactivation of receptor resulting in cell abnormal,thus contributing to the tumori genesis.EGFR(epidermal growth factor receptor,EGFR)is a tyeosine kinas which is catalytically active,piaying an important role in the regulation of cell proliferation,production and other activities.Thus,EGFR inhibitors can be seen as effective target for the treatment of cancer.

In this paper,3-methyl-1H-indole was used as the raw material.First,by a polycondensation with 2,4-dichloropyrimidine was FHND001-1.Then the intermediate FHND001-1 and 4-fluoro-2-methoxy 5-nitroaniline was prepared for FHND001-2.The FHND001-3 was synthesized by a condensation reaction with N,N,N-trimethylethane-1,2-Diamine.Next,after the reduction and acylatiom ,the FHND001 was synthesizd.Finally,the products FHND001 were confirmed by the method of 1HNMR, MS(ESI),and so on.

Key words: EGFR inhibitors Antitumor FHND001 Synthesis

目录

摘 要 II

ABSTRACT III

1.前言 1

1.1 EGFR抑制剂研究背景 1

1.2 EGFR抑制剂研究意义 1

1.3 EGFR的简介 2

1.4 EGFR抑制剂现状 3

1.4.1大分子抑制剂 3

1.4.2 小分子酪氨酸激酶抑制剂 4

1.5 本次改进的AZD9291的原合成路线 8

1.6 AZD9291合成路线的几种其他方法 10

2.研究思路和内容 13

2.1研究思路 13

2.2论文内容 13

3.实验部分 13

3.1实验仪器和试剂 13

3.2合成路线 14

3.3合成步骤 14

3.3.1 FHND001-1的合成 15

3.3.2 FHND001-2的合成 15

3.3.3 FHND001-3的合成 16

3.3.4 FHND001-4的合成 17

3.3.5 FHND001的合成 18

4.结果与讨论 19

致谢 20

参考文献 20

1.前言

1.1 EGFR抑制剂研究背景

据统计, 美、欧、日等国每年新增癌症患者达400 万人左右，全世界癌症死亡人数达 630 万人。随着科技的进步，肿瘤化疗也取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤 90% 以上的实体瘤的治疗未能取得满意效果。

肿瘤是一种组织的异常肿块，其生长速度过快，且无法与正常组织协同作用^[1]。癌症即恶性肿瘤，是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管疾病，是引起人类死亡的第二大常见疾病^[2]。

近年来，随着分子生物学技术的提高和对于肿瘤发病机制从细胞、分子水平的进一步认识，肿瘤生物治疗已经有了长足的进步，包括针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细肿遗传学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗，靶向性的生长因子受体阻断剂等。都具有共同的特点：具有非细胞毒性和靶向性；具有调节作用和细胞稳定作用；与常规治疗（放疗、治疗）合用具有更好的效果等。

1.2 EGFR抑制剂研究意义

EGFR酪氨酸激酶介导的细胞生长信号在肿瘤的形成于生长过程起着至为重要的作用。在正常细胞中，酪氨酸激酶的活性及介导的信号转导是可控的，当酪氨酸激酶过度表达、基因突变或其他因素引起信号转导失调时，会导致细胞异常增殖、转化和抵抗凋亡。表皮生长因子受体在许多种肿瘤细胞中都有过表达，有数据表明，EGFR及其配体表达失调所致的异常EGFR信号转导与肿瘤的生成密切相关，已知60%肿瘤的肿瘤中至少有一个以上的EGFR受体过度表达，尤其在实体瘤中，EGFR受体的表达率更高。另外，在肿瘤的治疗中，EGFR的表达常与差预后低生存有一定的相关性，因此可以推断出，如果药物可以抑制EGFR的活性，那么也会阻止它发生磷酸化和信号传导，能够起到多种途径抗肿瘤的作用，也能提高放化疗治癌症的效果。